Neoplasie polmonari - Patologia molecolare predittiva - Lineeguida AIOM 2021


La caratterizzazione molecolare dei tumori del polmone è un elemento fondamentale del percorso di diagnosi e cura del paziente, alla luce della possibilità di raccomandare trattamenti a bersaglio molecolare in popolazioni selezionate per la presenza o l’espressione di un determinato marcatore.

In tutti i pazienti con tumore al polmone non-a-piccole cellule ( NSCLC ) in stadio IIIB-IIIC ( non-candidati a trattamenti loco-regionali ), e IV, risulta raccomandato completare la diagnosi morfologica con la caratterizzazione delle mutazioni in EGFR ( Epidermal Growth Factor Receptor ) e BRAF ( B-Raf proto-oncogene ), la definizione delle traslocazioni a carico di ALK ( Anaplastc Lymphoma Kinase ), ROS-1 ( Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS ) e NTRK 1,2 e 3 ( Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase ) e la valutazione dei livelli di espressione del PD-L1 ( Programmed-death ligand 1 ) ( secondo i cut-off validati dagli studi clinici registrativi ).

Nel tumori NSCLC ( in particolare nel 10-15% degli adenocarcinomi dei pazienti caucasici ) sono state identificate mutazioni attivanti a carico degli esoni 18, 19, 20 e 21 di EGFR, che predicono una sensibilità, variabile in relazione al tipo di mutazione, alle terapie a bersaglio molecolare, rappresentate dagli inibitori tirosin-chinasici di EGFR, di prima ( Gefitinib ed Erlotinib ), seconda ( Afatinib, Dacomitinib ) e terza generazione ( Osimertinib ).
Le inserzioni dell’esone 20 di EGFR includono un gruppo eterogeneo di alterazioni molecolari che predicono globalmente una bassa risposta a tutti gli inibitori tirosin-chinasici di EGFR approvati nella pratica clinica.

I riarrangiamenti dell’oncogene ALK con EML-4 o con altri partner di fusione sul braccio corto del cromosoma 2, generano una specifica proteina dotata di attività tirosin-chinasica e coinvolta nei processi di sopravvivenza e proliferazione cellulare. I riarrangiamenti cromosomici che coinvolgono il dominio tirosin-chinasico del gene ALK sono presenti nel 3-7% circa degli adenocarcinomi polmonari e identificano un sottogruppo di pazienti candidabili a trattamento con inibitori tirosin-chinasici di ALK di prima ( Crizotinib ), seconda ( Alectinib, Ceritinib, Brigatinib ), e nuova generazione ( Lorlatinib ).

I riarrangiamenti cromosomici del gene ROS1, sono stati segnalati in circa l’1-2% degli adenocarcinomi polmonari e identificano un sottogruppo di pazienti candidabili a trattamento con inibitori tirosin-chinasici di ROS1 di prima ( Crizotinib ) e seconda generazione ( Enterctinib ).

Sono stati identificati anche riarrangiamenti cromosomici dei geni NTRK 1,2 e 3 in circa il 0.5-1% degli adenocarcinomi polmonari. Nonostante si tratti di una alterazione rara, è di fondamentale importanza che venga testata congiuntamente alle altre alterazioni molecolari, poichè rappresenta un importante fattore predittivo di risposta ad alcuni inibitori tirosin-chinasici disponibili nella pratica clinica, come ad esempio Entrectinib.

Le mutazioni puntiformi V600 a carico dell’esone 15 del gene BRAF ( la cui principale è rappresentata dalla mutazione puntiforme c.1799T>A responsabile della variazione amminoacidica p.V600E ) hanno ricevuto approvazione come biomarcatore predittivo positivo di risposta al trattamento con la combinazione di due inibitori tirosin-chinasici, Dabrafenib e Trametinib. Per tale motivo è raccomandata la valutazione dello stato mutazionale dell’esone 15 del gene BRAF con metodologie capaci di identificare le mutazioni V600. Dalle evidenze più recenti riportate in letteratura, si stima che la percentuale di tali alterazioni sia circa il 3-4% nei pazienti con istotipo adenocarcinoma.

Tra i biomarcatori predittivi approvati da testare nei pazienti con tumore NSCLC avanzato rientra l’espressione di PD-L1, per la selezione dei pazienti eleggibili a un trattamento immunoterapico di prima linea con Pembrolizumab.
Possono accedere al trattamento con gli immunoterapici soltanto quei pazienti il cui campione tissutale, sia istologico che citologico, fissato in formalina, incluso in paraffina, e testato con cloni anticorpali validati, mostri una positività di espressione per PD-L1 in un numero uguale o maggiore al 50% delle cellule neoplastiche valutate secondo il punteggio TPS ( Tumor Proportional Score ), su un totale di almeno 100 cellule neoplastiche.
Per l’eleggibilità alla seconda linea di trattamento col Pembrolizumab, il livello di espressione di PD-L1 deve invece essere maggiore o uguale all’1% ( definito secondo le stesse modalità di cui sopra e successivamente specificate ).

Altre alterazioni molecolari iscontrate nell’adenocarcinoma, per le quali vi sono terapie target efficaci disponibili nel contesto di studi clinici e/o programmi uso compassionevole / accesso allargato, sebbene non ancora approvati in Italia, includono: i riarrangiamenti dei geni RET ( 1-2% ), le mutazioni che causano una maturazione aberrante del trascritto ( exon skipping ) a livello dell’esone 14 di MET ( 1-2% ), la mutazione G12C dell’esone 2 del gene KRAS ( 11% ) e le mutazioni attivanti del gene HER2 ( 2% ).

L’amplificazione di FGFR1, le mutazioni a carico del gene PI3KCA e di PTEN, l’amplificazione e la mutazione di PDGFR, nonché le mutazioni di DDR2 sono alterazioni molecolari che potrebbero avere in futuro implicazioni terapeutiche nel carcinoma squamoso.

Nel complesso, la valutazione delle alterazioni molecolari a carico degli esoni 18, 19, 20 e 21 di EGFR, dei riarrangiamenti di ALK, ROS1 e NTRK, delle mutazioni puntiformi V600 a carico dell’esone 15 del gene BRAF, e dell’espressione di PD-L1 è raccomandata nella pratica clinica per la definizione della strategia terapeutica di prima linea più efficace nei pazienti con tumore NSCLC avanzato.
Ove possibile, pur senza compromettere la valutazione dei biomarcatori standard, può essere estesa la profilazione molecolare ai seguenti biomarcatori emergenti: riarrangiamenti del gene RET, mutazioni che causano una maturazione aberrante del trascritto a livello dell’esone 14 di MET, mutazioni attivanti dei geni KRAS e HER2, con lo scopo di favorire l’accesso dei pazienti ai trattamenti a bersaglio molecolari efficaci disponibili nell’ambito di sperimentazioni cliniche e/o programmi uso compassionevole / accesso allargato.
In particolar modo per EGFR, alla luce dei risultati dello studio ADAURA, è suggerita la valutazione delle mutazioni attivanti ( delezioni a carico dell’esone 19 e mutazioni puntiformi a carico dell’esone 21 ) anche nei pazienti in stadi precoci di malattia ( II-IIIA ), sottoposti a intervento chirurgico radicale, per valutare l’eleggibilità a un trattamento adiuvante con Osimertinib.
Considerando la crescita costante del numero di biomarcatori predittivi di risposta terapeutica valutabili nei pazienti con tumore polmonare non-a-piccole cellule e tenendo in considerazione la necessità di identificare le specifiche alterazioni geniche, l’ottenimento di maggiori quantità di materiale neoplastico, la conservazione adeguata delle cellule tumorali, la gestione adeguata dei campioni biologici da parte di patologi dedicati, l’impiego di metodologie capaci di massimizzare i risultati anche in presenza di quantità esigue di tessuto tumorale, e l’integrazione dell’analisi mutazionale su DNA tumorale circolante ( ctDNA ), rappresentano punti chiave nelle scelte decisionali per quanto riguarda l’intero percorso di diagnosi e cura del paziente.

Relativamente alla determinazione dello stato mutazionale di EGFR, le raccomandazioni elaborate da AIOM in collaborazione con la Società Italiana di Anatomia Patologica e Citologia diagnostica ( SIAPEC ) prevedono che venga effettuata in concomitanza alla valutazione dei riarrangiamenti di ALK, ROS1, NTRK 1-3, e dell’espressione di PD-L1 per la scelta della migliore strategia terapeutica nei pazienti selezionati con tumore NSCLC in stadio avanzato. In particolare:

- Possono essere sottoposti ad analisi mutazionale di EGFR i pazienti con tumore NSCLC ad istotipo adenocarcinoma, carcinoma a grandi cellule, tumore NSCLC misto con adenocarcinoma e NSCLC non-altrimenti specificato ( N.A.S. ), i quali presentano la più alta probabilità di riscontro di mutazioni; nei casi di carcinoma squamoso puro ( p40+/TTF1- ), il paziente può non essere testato in quanto quasi sicuramente EGFR non-mutato, con l’eccezione dei rari casi di carcinoma squamoso in pazienti giovani o non-fumatori, in cui il test va comunque eseguito. Inoltre nei casi di carcinoma squamoso diagnosticato su piccole biopsie tissutali o su campioni citologici, è consigliato comunque di eseguire il test, in quanto non è possibile escludere la presenza di una componente mista ( adeno / squamoso );

- La determinazione delle mutazioni di EGFR può essere eseguita su pezzo operatorio oppure su prelievo bioptico o citologico del tumore primitivo e/o della metastasi;

- E' necessario identificare tutte le mutazioni clinicamente rilevanti del gene EGFR, incluse le inserzioni dell’esone 20, che consentono la selezione di un paziente per il trattamento con inibitori tirosin-chinasici specifici, impone l’impiego di procedure diagnostiche con un adatto reference range; in altri termini, è necessario l’impiego di tecnologie in grado di rilevare tutte le mutazioni di EGFR. Nei pazienti non-fumatori, deboli fumatori ( meno di 15 pacchetti/anno o 5 sigarette o meno al giorno ) ed ex-fumatori ( da 15 anni o più ) con gli istotipi tumorali suddetti, in cui la biopsia polmonare standard non riesca a fornire una quantità / qualità di materiale tissutale / citologico adeguato all’analisi molecolare è indicata l’analisi delle alterazioni a carico degli esoni 18, 19, 20 e 21 di EGFR su DNA tumorale circolante estratto da sangue periferico ( plasma ).

Molteplici studi e meta-analisi hanno valutato l’accuratezza diagnostica dell’analisi su DNA tumorale circolante per l’identificazione delle più frequenti mutazioni attivanti del gene EGFR ( delezioni esone 19, p.L858R dell’esone 21 ) nei pazienti naive con tumore NSCLC avanzato.
Nel complesso questi studi hanno dimostrato una buona specificità del test EGFR su plasma, in genere superiore al 90%. La sensibilità risulta invece essere inferiore, con oscillazioni tra il 50% e l’80%, in funzione della tecnologia impiegata.
Sulla base di tali evidenze la valutazione dello stato mutazionale del gene EGFR su biopsia liquida è raccomandata come possibile alternativa all’analisi su tessuto tumorale nei pazienti con nuova diagnosi di tumore NSCLC avanzato in cui la quantità e/o qualità del tessuto disponibile non siano sufficienti per effettuare le analisi molecolari previste. In caso di risultato negativo ( assenza di mutazioni a carico degli esoni analizzati di EGFR ), è indicato un ulteriore prelievo bioptico per permettere la determinazione molecolare qualora clinicamente indicato.

Relativamente alla determinazione dello stato mutazionale di BRAF, è raccomandabile che venga effettuata in concomitanza alla valutazione delle mutazioni a carico di EGFR, dei riarrangiamenti di ALK, ROS1 e NTRK, e dell’espressione di PD-L1, per la scelta della migliore strategia terapeutica nei pazienti selezionati con tumore NSCLC in stadio avanzato. In particolare:

- Possono essere sottoposti ad analisi mutazionale di BRAF i pazienti con tumore NSCLC ad istotipo adenocarcinoma, carcinoma a grandi cellule, NSCLC misto con adenocarcinoma e NSCLC N.A.S., i quali presentano la più alta probabilità di riscontro di mutazioni; nei casi di carcinoma squamoso diagnosticato su piccole biopsie tissutali o su campioni citologici, è consigliato comunque di eseguire il test, in quanto non è possibile escludere la presenza di una componente mista ( adeno/squamoso );

- La determinazione delle mutazioni di BRAF può essere eseguita su pezzo operatorio oppure su prelievo bioptico o citologico del tumore primitivo e/o della metastasi;

- E' necessario l’impiego di tecnologie in grado di caratterizzare le mutazioni di BRAF e distinguerle univocamente, soprattutto tra p.V600 e non – p.V600;

Nei pazienti non-fumatori, deboli fumatori ( meno di 15 pacchetti/anno o 5 sigarette al giorno o meno ) ed ex-fumatori ( da 15 anni o più ) con gli istotipi suddetti, in cui la biopsia polmonare standard non riesca a fornire una quantità / qualità di materiale tissutale / citologico adeguato all’analisi molecolare, la caratterizzazione delle alterazioni a carico di BRAF su DNA tumorale circolante estratto da sangue periferico ( plasma ) può essere valutata solo su indicazione da parte di un gruppo multidiscplinare.

Relativamente alla determinazione dei riarrangiamenti di ALK, le raccomandazioni elaborate da AIOM in collaborazione con SIAPEC, sono le seguenti:

- L’analisi di ALK trova indicazione nei pazienti con tumore NSCLC con istotipo adenocarcinoma, carcinoma a grandi cellule, NSCLC misto con adenocarcinoma e NSCLC non-altrimenti specificato, che presentano la più alta probabilità di riscontro di riarrangiamenti del gene;

- La determinazione delle alterazioni di ALK può essere eseguita su pezzo operatorio, oppure su prelievo bioptico o citologico del tumore primitivo e/o della metastasi;

- Nei pazienti a più alta probabilità in assoluto di alterazioni di ALK, ovvero non-fumatori, deboli fumatori ( meno di 15 pacchetti/anno o 5 sigarette al giorno o meno ) ed ex-fumatori (da 15 anni o più ) con gli istotipi suddetti, per i quali non sia disponibile un adeguato materiale, può essere indicato un ulteriore prelievo bioptico per permettere la successiva determinazione molecolare qualora clinicamente indicato.

Inizialmente, l’indagine diagnostica di riferimento per la determinazione di ALK era la FISH ( Fluorescence In Situ Hybridization ), anche se nell’approvazione, EMA ( European Medicines Agency ) già faceva riferimento alla positività di ALK con un test validato ( es. IIC o RT-PCR ).
Negli ultimi anni, le evidenze a supporto dell’impiego della immunoistochimica sono notevolmente aumentate. L'AIFA ( aprile 2015 ) al momento dell’autorizzazione della rimborsabilità di Crizotinib aveva specificato che i test utilizzabili per l’identificazione dei pazienti con riarrangiamento di ALK, eleggibili per il trattamento con Crizotinib, erano sia la metodica IHC che la FISH.
Per il test FISH è previsto un cut-off del 15% di cellule neoplastiche riarrangiate per esprimere la positività.
Nell'immunoistochimica è possibile utilizzare diversi anticorpi anti-ALK. Il KIT Ventana con clone D5F3 prevede un risultato dicotomico di tipo positivo / negativo, mentre i cloni 5A4 ( Leica / Novocastra ), e ALK1 ( Dako ) prevedono uno score negativo ( 0 ), debole ( 1+ ), moderato ( 2+ ) e forte ( 3+ ). Lo score 0 identifica un tumore negativo per ALK, lo score 3+ coincide con la positività per ALK, mentre è prevista l’ulteriore conferma con test FISH in caso di positività indeterminata con score 1+ e 2+ .
In seguito all’approvazione di Alectinib come prima linea di trattamento per i pazienti con tumore NSCLC e riarrangiamento ALK è possibile analizzare i riarrangiamenti di ALK anche mediante specifici pannelli, validati per uso diagnostico in vitro dalla Comunità europea ( CE -IVD ), in sequenziamento genico di nuova generazione ( NGS ).

Per quanto concerne la determinazione dei riarrangiamenti di ROS1:

- L’analisi dei riarrangamenti di ROS1 trova indicazione nei pazienti con tumore NSCLC con istotipo adenocarcinoma, carcinoma a grandi cellule, NSCLC misto con adenocarcinoma e NSCLC non-altrimenti specificato, che presentano la più alta probabilità di riscontro di riarrangiamenti del gene;

- La determinazione dei riarrangamenti di ROS1 può essere eseguita su pezzo operatorio, oppure su prelievo bioptico o citologico del tumore primitivo e/o della metastasi;

- Nei pazienti a più alta probabilità dei riarrangamenti di ROS1, ovvero non-fumatori, deboli fumatori ( meno di 15 pacchetti/anno o 5 sigarette al giorno o meno ) ed ex-fumatori (da 15 anni o più ) con gli istotipi suddetti, per i quali non è disponibile un adeguato materiale, può essere indicato un ulteriore prelievo bioptico per permettere la successiva determinazione molecolare qualora clinicamente indicato.

Inizialmente, l’indagine diagnostica di riferimento per la determinazione dei riarrangamenti di ROS1 era la FISH. Negli ultimi anni, le evidenze a sostegno della tecnica immunoistochimica sono aumentate, supportando tale tecnica come sola modalità di screening. Pertanto, ad oggi, qualora un campione risultasse positivo al test immunoistochimico, il dato richiede ancora una conferma in FISH.
Per la FISH è previsto un cut-off del 15% di cellule neoplastiche riarrangiate per considerare il tumore positivo.
Nel test immunoistochimico è possibile utilizzare diversi anticorpi anti-ROS1, tra cui D4D6 ( Cell Signaling Technology ) e SP384 ( Ventana ).
Anche nel caso della rilevazione dei riarrangamenti di ROS1 è possibile effettuare analisi mediante specifici pannelli, validati per uso diagnostico in vitro dalla Comunità europea ( CE-IVD ), in sequenziamento genico di nuova generazione.

Relativamente alla determinazione dei riarrangiamenti dei geni NTRK:

- L’analisi dei riarrangiamenti a carico di NTRK trova indicazione nei pazienti con tumore NSCLC con istotipo adenocarcinoma, carcinoma a grandi cellule, NSCLC misto con adenocarcinoma e NSCLC non-altrimenti specificato, che presentano la più alta probabilità di riscontro di riarrangiamenti del gene;

- La determinazione delle alterazioni di NTRK può essere eseguita su pezzo operatorio, oppure su prelievo bioptico o citologico del tumore primitivo e/o della metastasi;

 Considerato il numero delle determinazioni da eseguire, una strategia di testing per le traslocazioni di NTRK basata su sequanziamento NGS è da preferire. Ove possibile, uno screening in IHC, con conferma in NGS, è anche applicabile.

Circa la valutazione dell’espressione di PD-L1 per la selezione dei pazienti al trattamento con Pembrolizumab in prima o seconda linea di trattamento:

- La valutazione dell’espressione di PD-L1 trova indicazione nei pazienti con tumore NSCLC con istotipo adenocarcinoma, carcinoma squamoso, carcinoma a grandi cellule, NSCLC misto con adenocarcinoma e NSCLC non-altrimenti specificato.

- L’analisi dell’espressione di PD-L1 può essere eseguita su pezzo operatorio, oppure su prelievo bioptico o citologico del tumore primitivo e/o della metastasi; il prelievo citologico deve essere fissato in formalina ed incluso in paraffina ( cell-block ).

- Nei pazienti che presentano negatività per le mutazioni di EGFR, riarrangiamenti di ALK e ROS1, per i quali non sia disponibile adeguato materiale, può essere indicato un ulteriore prelievo bioptico per permettere la successiva valutazione qualora clinicamente indicato.

La valutazione dell’espressione di PD-L1 deve essere eseguita mediante IHC con anticorpi validati per campioni fissati in formalina ed inclusi in paraffina. Anche i campioni citologici, allestiti come cell-block ( e quindi fissati in formalina ed inclusi in paraffina ) possono essere utilizzati per l’analisi dei livelli di espressione di PD-L1.
Prima di analizzare i campioni in IHC è mandatorio valutare l’adeguatezza del preparato. Ad oggi, l’unico parametro quantitativo derivante dai criteri di inclusione degli studi clinici che hanno valutato questo specifico biomarcatore consiste nel numero di cellule neoplastiche presenti, che deve essere non-inferiore a 100.
I vari studi di armonizzazione condotti ( noti come ring trial ) hanno suggerito che, oltre all’impiego del clone 22C3 su piattaforma Autostainer T Link 48 ( Dako ), anche l’impiego del medesimo clone su piattaforma BenchMarck XT o ULTRA ( Ventana ) o del clone 263 o 28.8 su piattaforma BenchMarck XT o ULTRA ( Ventana ), garantiscono risultati comparabili, previa validazione interna dello specifico protocollo da parte del laboratorio che intende offrire questo tipo di servizio.
Per il clone 263 è disponibile un Kit diagnostico marcato CE-VD e validato su piattaforma BenchMarck XT o ULTRA ( Ventana ).
In relazione alla necessità per la quale viene eseguito il test di PD-L1 nella pratica clinica, l’unica modalità di interpretazione del risultato clinicamente validata prevede l’applicazione del punteggio TPS. Questo si basa sulla valutazione percentuale della positività di PD-L1 a carico della membrana delle cellule neoplastiche, anche quando questa è parziale. Non prende in considerazione le positività citoplasmatiche e quelle a carico delle cellule del sistema immunitario.
La refertazione del test di PD-L1 deve contenere le seguenti informazioni: tipologia di campione analizzato; protocollo e piattaforma impiegata ( con relativa referenza alla procedura di validazione se non si impiegano dispositivi diagnostici CE-IVD ); valutazione microscopica del campione per la definizione dell’adeguatezza; - punteggio TPS per PD-L1, come precedentemente definito.
Riguardo al punteggio TPS diventa di fondamentale importanza riportare la positività rilevata in relazione ai cutoff clinicamente rilevanti ( maggiore o uguale a 50% per la prima linea di trattamento e maggiore o uguale a 1% per la seconda linea di trattamento ). Dati i criteri su cui si basa il punteggio TPS, non è necessario riportare nel referto le informazioni relative all’intensità di colorazione ( es. 1+, 2+, 3+ ), perché va considerata positiva anche una cellula che presenta una colorazione parziale di membrana e di bassa intensità per PD-L1. Dove possibile, è preferibile riportare anche una stima puntuale della percentuale di espressione di PD-L1 definita secondo TPS.

Per la valutazione dei biomarcatori molecolari già approvati in pratica clinica nei pazienti affetti da NSCLC in stadio avanzato, l’impiego del sequenziamento genico di nuova generazione è consigliabile rispetto alle tecnologie convenzionali, data la disponibilità di materiale limitato per l’esecuzione dei test di patologia molecolare predittiva e la possibilità di analizzare simultaneamente sia le alterazioni a carico di EGFR e BRAF, che le traslocazioni a carico di ALK, ROS1 ed NTRK.
L’impiego di tale tecnologia risulta indicato anche in considerazione del numero crescente di biomarcatori molecolari predittivi emergenti per i quali vi sono terapie target efficaci disponibili nel contesto di programmi uso compassionevole / accesso allargato e/o studi clinici in Italia. Il sequenziamento genico di nuova generazione, data la complessità insita della tecnologia, deve essere implementato in Centri preparati alla gestione del campione, per non sacrificare l’analisi di altri marcatori predittivi di risposta terapeutica, che vanno invece valutati mediante tecniche immunoistochimiche, come ad esempio PD-L1. ( Xagena2021 )

Fonte: Lineeguida AIOM 2021 [ Istituto Superiore di Sanità ]

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